Modulation de l'excitabilité neuronale par les neuropeptides

De nombreuses modifications morphologiques et métaboliques de sous-populations neuronales hippocampiques ont été mises en évidence dans le tissu épileptique murin et humain, sans que les mécanismes sous-jacents et les conséquences fonctionnelles ne soient complètement compris. Ainsi, des anomalies concernant les arborisations dendritiques des cellules principales mais également la plasticité de certains interneurones peptidergiques pourraient contribuer à l’excitabilité neuronale. L’objectif général de ce projet est donc double : 1)- comprendre les mécanismes moléculaires et cellulaires impliqués dans l’acquisition et la modulation de l’arborisation dendritique et 2)- étudier les interactions fonctionnelles entre systèmes glutamatergiques et neuropeptidergiques (somatostatine et neuropeptide Y) au cours de l’hyperexcitabilité neuronale.

La première partie de ce projet sera consacrée à l’étude de deux facteurs potentiellement impliqués dans la morphogenèse dendritique, l’un intrinsèque, le facteur de transcription CDP/Cux1, l’autre extrinsèque, le récepteur somatostatinergique sst2. Notre premier objectif sera d’étudier la régulation de l’expression de CDP/cux1 puis de déterminer les cibles moléculaires de CDP/cux1 par deux approches technologiques complémentaires, puces à ADN et « ChIP on chip ». Par la suite nous analyserons le rôle de CDP/Cux1, de ses cibles, et du récepteur somatostatinergique sst2 sur la morphologie dendritique (nombre de branchements, formation et morphologie des filopodes et des épines dendritiques…) dans des neurones corticaux et hippocampiques en culture.

Dans la deuxième partie de ce projet nous étudierons le rôle des récepteurs glutamatergiques et les voies intracellulaires impliquées dans la régulation transcriptionnelle du gène du SRIF et du NPY dans les interneurones hippocampiques. Afin de mieux comprendre les phénomènes conduisant à la régulation négative des récepteurs du SRIF et du NPY mis en évidence dans les tissus épileptiques, nous étudierons les mécanismes cellulaires impliqués dans l’endocytose et le recyclage des récepteurs sst2, Y1 et Y2 après activation par un agoniste. Par la suite, nous analyserons les mécanismes recrutées par le SRIF, le NPY et leurs récepteurs pour moduler la transmission glutamatergique.

Les résultats attendus apporteront des éléments originaux sur la plasticité des neurones hippocampiques et permettront l’émergence de nouveaux concepts pour la compréhension et le traitement d’affections cérébrales comme les épilepsies, mettant en jeu un renforcement de la transmission glutamatergique.