Physiopathologie et neuroprotection des lésions cérébrales périnatales

Le handicap neurologique (moteur ou cognitif) d’origine périnatale est un problème de santé publique grave dont l'incidence augmente dans les pays développés. Cette évolution provient notamment de l'accroissement de la fréquence et du taux de survie des nouveau-nés prématurés. Ce handicap est la conséquence fonctionnelle d'une atteinte cérébrale périnatale dont la physiopathologie est mal connue. Il n'existe à ce jour aucun traitement préventif ou curatif. Sur le plan fonctionnel, l'évolution dépend de la sévérité initiale de la lésion, du stade de développement où elle survient, et de phénomènes de plasticité post-lésionnelle.

Notre objectif est d'étudier les mécanismes physiopathologiques des atteintes cérébrales du nouveau-né et de développer des stratégies de neuroprotection.

1. Mécanismes physiopathologiques 

1.1. modèles animaux : différentes approches de lésions cérébrales excitotoxiques (souriceau in vivo, cultures organotypiques d’hippocampe et cultures primaires de neurones en présence/absence de cellules gliales) permettront, sur base de notre hypothèse d’une étiologie multifactorielle des lésions cérébrales périnatales, d’évaluer l’impact et les interactions moléculaires entre agressions excitotoxiques et i) cytokines inflammatoires ou ii) exposition in utero à de faibles doses d’éthanol (ATC alcool). 

1.2. tissus humains : i) étude du devenir des populations microgliales-macrophagiques au niveau des lésions de la substance blanche périventriculaire du prématuré ; ii) plasticité du système des interneurones GABAergiques au niveau du cortex et du thalamus moteur de prématurés cérébrolésés.

1.3. imagerie cérébrale in vivo : la stratégie de détection neuroradiologique des lésions à un stade de potentielle réversibilité repose sur une double approche expérimentale: i) microscopie par résonance magnétique in vivo sur modèles murins néonataux, ii) IRM fœtale in utero.

2. Neuroprotection

Nous évaluerons différentes stratégies de neuroprotection dans nos modèles animaux in vivo et in vitro. Ces stratégies se déclineront en 3 niveaux, en fonction de leur potentiel d’applicabilité à l’homme.

2.1. Des molécules telles la mélatonine ou certains agents anesthésiques dont nous avons montré l'effet neuroprotecteur chez la souris et qui sont déjà utilisées chez l’homme, voire l’enfant, pour d’autres indications

2.2. Des molécules telles le « brain-derived neurotrophic factor » (BDNF) à haut potentiel neuroprotecteur mais dont les caractéristiques pharmaco-chimiques ne permettent pas d’envisager une utilisation chez le nouveau-né. Cependant la mise en évidence des mécanismes d’action pourrait permettre d’identifier des cibles de neuroprotection originales ou des modes de vectorisation cérébrale du BDNF.

2.3. Des stratégies de thérapie cellulaire, prometteuses mais largement inexplorées chez le nouveau-né. A ce stade de développement de notre projet, cette étude portera sur l’étude des mécanismes de différenciation en cellules neuronales de cellules souches cultivées en présence de neuropeptides (VIP ou PACAP).