Mécanisme d’atteinte de la substance blanche cérébrale induite par hypoxie-ischémie anténatale chez le rongeur

Des progrès spectaculaires dans la prise en charge des très grands prématurés ont permis de diminuer la mortalité et la morbidité néonatales, mais ne s’accompagnent pas d’une régression des lésions de la substance blanche, principal facteur de risque de handicap d’origine cérébrale. La prévention de ces séquelles neurologiques est un défi majeur de santé publique bien qu’aucun traitement préventif neuroprotecteur n’ait fait la preuve de son efficacité à ce jour.

 Bien que les lésions de leucomalacie périventriculaire (LPV) soient considérées comme multifactorielles, l'hypoxie-ischémie périnatale en est un facteur de risque important, pris isolément ou en association avec une production périnatale de cytokines, un retard de croissance intra-utérin, un déséquilibre hormonal, une déprivation en facteurs de croissance d’origine maternelle, et/ou des facteurs génétiques.

 Notre groupe a caractérisé deux nouveaux modèles de rat de lésions de la substance blanche néonatales très proches de la LPV humaine. Ces modèles consistent en une hypoxie gestationnelle prolongée suivie d’une phase de réoxygénation périnatale ou d’une ischémie anténatale d’une artère utérine suivie d’une reperfusion à la naissance. Ces modèles montrent la présence d’une inflammation de la substance blanche associée à la détection de marqueurs de stress oxydatif impliquant notamment l’accumulation de radicaux libres dérivés de l’oxygène et du monoxyde d’azote. Concomitamment sont détectées des lésions diffuses de la substance blanche à un stade de développement où prédominent les oligodendrocytes immatures connus pour leur vulnérabilité face aux espèces radicalaires. Ils peuvent être utilisés pour étudier l'impact du processus de réoxygenation/reperfusion à un stade correspondant à la prématurité extrême chez l’Homme.

Nous formulons l’hypothèse que les lésions de la substance blanche induites dans nos deux modèles sont dues à l’accumulation de radicaux libres et pourrait être limitée par une réduction de l’oxygénation à la naissance.

Les trois objectifs principaux de notre programme de recherche sont :

1. étudier les rôles respectifs du stress oxydatif, de l’inflammation et de l’excitotoxicité dans la genèse des lésions de la substance blanche induites par l'hypoxie gestationnelle ou l’ischémie anténatale suivies par une phase de réoxygénation ou de reperfusion;
    
2. tester de nouvelles stratégies neuroprotectrices ;
    
3. étudier l’impact du monoxyde d’azote inhalé dans le développement cérébral normal et pathologique.

La stratégie de recherche est basée sur les modèles de rat mentionnés ci-dessus. Des techniques histologiques, d’immunocytochimie et de biologie moléculaire (incluant RT-PCR quantitative et microdissection laser) seront utilisées. Une étude comportementale à court et moyen termes complèteront ces données.

Mieux connaître la physiopathologie des lésions de la substance blanche cérébrale induites par un épisode hypoxo-ischémique en période anténatale doit permettre de développer de nouvelles stratégies neuroprotectrices afin d’améliorer le pronostic fonctionnel des très grands prématurés.